蛋白质乳酸化修饰是近年发现的新型翻译后修饰方式，指乳酸分子通过共价键结合到靶蛋白赖氨酸残基上，改变蛋白构象与活性。在肿瘤微环境（TME）中，肿瘤细胞的有氧糖酵解代谢重编程会产生大量乳酸，使微环境呈现酸性特征，而乳酸化修饰在此过程中扮演着信号调控核心角色，参与肿瘤增殖、免疫逃逸、血管新生等关键生物学过程。
肿瘤细胞的有氧糖酵解是乳酸化修饰的“代谢基础”。与正常细胞不同，肿瘤细胞即使在氧气充足时，仍优先通过糖酵解供能，产生的乳酸远超细胞代谢需求，大量乳酸被分泌到胞外，不仅酸化微环境抑制免疫细胞活性，还可进入肿瘤细胞与基质细胞内，作为乳酸化修饰的底物。研究表明，乳酸化修饰的催化酶主要为组蛋白赖氨酸乳酸化酶（Kla），该酶可催化乳酸与组蛋白结合，重塑染色质结构；而去乳酸化酶（如SIRT1）则可逆转这一过程，二者共同构成乳酸化修饰的调控网络。
在肿瘤微环境中，乳酸化修饰的信号调控作用体现在三个核心层面。一是调控肿瘤细胞自身增殖与耐药性。组蛋白乳酸化修饰可靶向激活细胞周期相关基因（如Cyclin D1）的转录，加速肿瘤细胞从G1期向S期转换，促进细胞增殖；同时，乳酸化修饰可增强肿瘤细胞中耐药蛋白（如P-gp）的稳定性，降低化疗药物在细胞内的积累，导致肿瘤耐药。二是介导肿瘤免疫逃逸。肿瘤微环境中的免疫细胞（如CD8?T细胞、巨噬细胞）受高浓度乳酸影响，其关键蛋白会发生乳酸化修饰：例如，CD8?T细胞内的干扰素-γ（IFN-γ）启动子区域组蛋白乳酸化水平升高，会抑制IFN-γ的表达，削弱其杀伤肿瘤细胞的能力；巨噬细胞则会因乳酸化修饰向M2型极化，分泌抗炎因子（如IL-10），进一步抑制抗肿瘤免疫反应。三是促进肿瘤血管新生。乳酸可诱导基质细胞（如成纤维细胞、内皮细胞）发生乳酸化修饰，激活血管内皮生长因子（VEGF）的转录，促进新生血管形成，为肿瘤细胞输送营养与氧气，加速肿瘤侵袭转移。
此外，乳酸化修饰还可调控肿瘤微环境中的代谢交互。基质细胞摄取肿瘤细胞分泌的乳酸后，自身代谢模式会向糖酵解转变，形成“肿瘤细胞-基质细胞”的乳酸循环，而乳酸化修饰在此循环中作为信号分子，维持代谢重编程的稳定性，构建有利于肿瘤生长的微环境。
目前，靶向乳酸化修饰的肿瘤治疗策略已成为研究热点，如抑制乳酸转运蛋白（MCT1）减少胞外乳酸积累，或靶向乳酸化酶阻断修饰过程，均可有效破坏肿瘤微环境的信号调控网络。
蛋白质乳酸化修饰的发现，为解析肿瘤代谢与信号通路的关联提供了新视角，也为肿瘤精准治疗提供了潜在靶点。
