为核苷类抗病，可竞争性抑制DNA多聚酶，并掺入病毒及宿主细胞的DNA中，从而抑制DNA合成。该品由美国Syntex公司推出，于1988年批准上市，为治疗巨细胞病毒感染的药物。在国外，的适应证为免疫缺陷患者（包括艾滋病患者）并发巨细胞病毒视网膜炎的诱导期和维持期治疗，亦可用于接受的患者预防巨细胞病毒血清试验阳性艾滋病患者预防发生巨细胞病毒疾病。中国注射用仿制药的产品说明书所明确的适应证，除免疫功能低下患者、巨细胞视网膜炎的预防和治疗外，还适用于乙肝、带状疱疹、EB病毒感染等多种情况。截至2016年1月，中国上市剂型主要为粉针剂，也有少量口服制剂。

缩合物（又名：三乙酰）化学名为9-（1.3-二乙酰氧基-2-丙氧甲基）-N2-乙酰基，是的高级中间体，经一步水解反应即可得到。在已公开的文献中，真正用于工业化生产的路线不多，主要存在以下问题：1、有的文献所采用的路线虽然比较简短，但没有有效的方法将中间体分离出来，成分比较复杂，收率偏低，成本偏高；2、有的文献采用柱层析的方法分离异构体和杂质，效率低，不适合工业化生产。我们对公开的文献进行分析对比认为，最简短有效且的路线，即：双乙酰和侧链（1，3-二乙酰氧基－2－乙酰氧基甲氧基丙烷）进行缩合反应制得N9三乙酰，然后再水解得。该路线只有两步反应，路线非常简短。但该路线的缺陷在于，缩合反应时除生成N9三乙酰外，还会产生相当数量的N7三乙酰异构体产物。WO2003033498A2公开了重要中间体N9三乙酰的制备工艺，以双乙酰（也含有一部分单乙酰）与1，3-二乙酰氧基-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷（简称：三乙酯）在热的DMF中用对甲苯磺酸催化反应得到2-乙酰基-9-[2-乙酰氧甲基-1-（乙酰氧基）乙氧甲基]（即N9三乙酰），而后水解得到；PCT国际申请WO2004048380A1公开了N7、N9三乙酰异构体的分离方法；PCT国际申请WO2004039808A2公开了N9三乙酰的纯化方法，溶剂包括低级烷醇、酮类（丙酮、2-丁酮、4-甲基戊-2-酮）、氯代烃（氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷）、水，或它们的混合溶剂。上述方法分离及纯化N9三乙酰的方法比较复杂，所用的溶试剂比较多，不利于工业化生产，其分离效率和效果也不是很理想，且在分离过程中会产生一个单乙酰烷基杂质。因此，综上所述，现阶段三乙酰生产工艺主要还存在反应难以完成，残存的原料较多，生产效率低，不适合大规模工业化生产；而且在去溶剂过程中三乙酰会转化为异构体，而异构体分离受降温速率、杂质含量、操作条件、甩滤量及甩滤时间的控制，其含量的增加造成三乙酰产品收率和质量降低。所以，提高反应的转化率，减少原料残存和减少溶剂使用量降低成本是工业化生产中的难点。^[3]

针对2016年1月之前的技术中存在的上述问题，《一种制备方法》提供一种制备方法，有效解决了缩合物异构体的处理问题，提高缩合物的总收率，间接降低缩合物的原料成本，减少环境污染，并且质量还能保证，生产效率高，适合大规模工业化生产。^[3]

《一种制备方法》它包括如下步骤：

（1）将1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、二乙酰、对甲苯磺酸、溶剂一、缩合物7位异构体投入反应釜中，加入催化剂醋酐，次保温并搅拌，然后蒸馏催化剂，进行第二次保温进行缩合反应；所述溶剂一为DMF；

（2）待所述步骤（1）中缩合反应结束后，减压浓缩蒸除掉催化剂和溶剂一，直至基本无蒸出为止，得残留物；向所述残留物中加入一定量的甲醇，升温到100℃搅拌，然后冷却到60℃压滤，得滤饼二-缩合物7位异构体和滤液二，滤液二继续蒸除甲醇后冷却结晶得缩合物粗品一，所述滤饼二重新加入到所述步骤（1）中的缩合反应中；

（3）向所述步骤（2）所得产物中加入溶剂二，升温至一定温度进行水解；所述溶剂二为5％-10％氢氧化钠水溶液或40％甲胺水溶液；

（4）将所述步骤（3）水解后的产物蒸除溶剂二，然后冷却至20℃，调节PH到中性，加入活性炭，接着溶清，脱色过滤，结晶，离心，烘干得到粗品；

（5）将所述粗品和溶剂三一起投入到高压反应釜中，升温到100℃搅拌，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-7位异构体和滤液一-9位；所述溶剂三为DMSO和DMF的混合溶剂；

（6）将滤饼一重新加入到所述步骤（1）中的缩合反应中；

（7）将滤液一继续冷却到一定温度进行保温，离心得纯品。

优选的，所述步骤（1）中的对甲苯磺酸的用量为缩合物7位异构体和二乙酰重量之和的1～10％；溶剂一的用量为缩合物7位异构体和二乙酰重量之和的的2-11倍量；所述缩合物7位异构体、1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、二乙酰的重量百分比为1～2:0.15～3.85:0～3；所述催化剂醋酐用量是缩合物7位异构体重量的10％-300％；次保温温度范围为80～140℃；保温并搅拌时间为3～5小时，第二次保温温度范围为80～130℃，保温时间为18小时。

优选的，所述步骤（1）中的对甲苯磺酸的用量为缩合物7位异构体和二乙酰重量之和的的3％；溶剂一DMF用量为缩合物7位异构体和二乙酰重量之和的的3倍量；所述缩合物7位异构体、1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、二乙酰的重量百分比为2:3.85:3；催化剂醋酐用量与缩合物7位异构体的质量比为1:1。优选的，所述步骤（1）中缩合反应的反应物中还可加入7位异构体。优选的，催化剂醋酐增加量为所述7位异构体加入重量的3倍。优选的，所述步骤（2）中向所述残留物中加入一定量的甲醇，升温到100℃搅拌，然后冷却到60℃压滤，得滤饼二-缩合物7位异构体和滤液二，滤液二继续蒸除甲醇后冷却结晶得缩合物粗品一，还可以替换为如下步骤：

A.向所述残留物中加入乙酸乙酯，然后升温至回流，降温冷却，保温析晶；

B.将所述步骤A所得产物经离心，甩干，得缩合物粗品二；

C.向缩合物粗品二中加入一定量的甲醇，升温到100℃搅拌，然后冷却到60℃压滤，得滤饼三-缩合物7位异构体和滤液三，滤液三继续蒸除甲醇后冷却结晶得缩合物粗品三。

优选的，所述滤饼三重新加入到所述步骤（1）中的缩合反应中。优选的，步骤（3）中所述步骤（2）所得的产物为所述残留物、缩合物粗品一或缩合物粗品三中任一种。优选的，所述步骤A中乙酸乙酯的用量为二乙酰、1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷和缩合物7位异构体质量之和的2-20倍；冷却结晶温度为0～5℃，保温析晶时间为为1-24小时。优选的，向所述步骤（2）所得产物中加入溶剂二，加入溶剂二后升温至80℃，水解时间为2小时。

优选的，步骤（4）中所述调节PH到中性采用的方法为若所述步骤（3）中溶剂二为5％-10％氢氧化钠水溶液，则用酸调节，所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或多种。优选的，步骤（4）中所述调节PH到中性采用的方法为为若所述步骤（3）中溶剂二为40％甲胺水溶液，并蒸馏直至溶液呈中性。优选的，所述溶剂三的用量为粗品的10倍量；搅拌时间为2小时。优选的，所述步骤（5）中溶剂三还包括甲醇和/或乙醇。优选的，所述步骤（7）中滤液冷却温度至0℃，保温时间为5小时。^[3]

相比于2016年1月之前的技术，《一种制备方法》的有益效果为：

（1）该发明根据缩合物通过二乙酰基和2-乙酰氧基甲氧基-1，3-二乙酰氧基丙烷发生缩合反应得到，该反应为动态平衡反应，通过向该平衡反应中添加缩合物7位异构体和7位异构体，7位异构体在反应中剩余的醋酐的酰化作用下酰化成缩合物的7位异构体，加入的缩合物7位异构体和7位异构体酰化后的缩合物的7位异构体被分解成N-2单乙酰和过量的2-乙酰氧基甲氧基-1，3-二乙酰氧基丙烷，在醋酐活化作用下，N-2单乙酰活化成活性更好的二乙酰基，二乙酰基和2-乙酰氧基甲氧基-1，3-二乙酰氧基丙烷继续发生缩合反应，推动反应平衡向生成物方向移动，另一方面加入的缩合物7位异构体也抑制了该缩合反应中缩合物7位异构体的产生，将缩合物7位异构体直接加入缩合反应较传统的单纯转化要好，同时转化又起到了抑制缩合中新产生的7位异构体，极大地降低去纯化的成本，且所得缩合物7位异构体还可以重新加入缩合反应中去，有效解决了缩合物异构体的处理问题，提高缩合物的总收率，间接降低缩合物的原料成本，减少浪费，节约成本和污染物的排放，从而减少环境污染，并且质量还能保证，生产效率高，适合大规模工业化生产；

（2）该发明使用的对N7/N9三乙酰异构体混合物的分离方法使用溶剂少，且能够实现对缩合物7位异构体一次性99％的分离，并且还具有操作步骤少，降低成本、提高效率和不污染环境的优点；

（3）该发明提高了反应的转化率，减少了原料残存和溶剂使用量，降低成本。^[3]

图1为《一种制备方法》实施例1所得的纯品在252纳米波长下的检测色谱图；

图2为该发明实施例1所得的缩合物粗品二在252纳米波长下的检测色谱图；

图3为该发明实施例4所得的缩合物粗品一在252纳米波长下的检测色谱图。^[3]

《一种制备方法》属于的制备领域，更具体地说，涉及一种制备方法。^[3]

1.《一种制备方法》其特征在于，它包括如下步骤：

（1）将1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、二乙酰、对甲苯磺酸、溶剂一、缩合物7位异构体投入反应釜中，加入催化剂醋酐，次保温并搅拌，然后蒸馏催化剂，进行第二次保温进行缩合反应；所述溶剂一为DMF；

（2）待所述步骤（1）中缩合反应结束后，减压浓缩蒸除掉催化剂和溶剂一，直至基本无蒸出为止，得残留物；向所述残留物中加入一定量的甲醇，升温到100℃搅拌，然后冷却到60℃压滤，得滤饼二-缩合物7位异构体和滤液二，滤液二继续蒸除甲醇后冷却结晶得缩合物粗品一，所述滤饼二重新加入到所述步骤（1）中的缩合反应中；

（3）向所述步骤（2）所得产物中加入溶剂二，升温至一定温度进行水解；所述溶剂二为5％-10％氢氧化钠水溶液或40％甲胺水溶液；

（4）将所述步骤（3）水解后的产物蒸除溶剂二，然后冷却至20℃，调节PH到中性，加入活性炭，接着溶清，脱色过滤，结晶，离心，烘干得到粗品；

（5）将所述粗品和溶剂三一起投入到高压反应釜中，升温到100℃搅拌，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-7位异构体和滤液一-9位；所述溶剂三为DMSO和DMF的混合溶剂；

（6）将滤饼一重新加入到所述步骤（1）中的缩合反应中；（7）将滤液一继续冷却到一定温度进行保温，离心得纯品。2.根据权利要求1所述的一种制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中的对甲苯磺酸的用量为缩合物7位异构体和二乙酰重量之和的1～10％；溶剂一的用量为缩合物7位异构体和二乙酰重量之和的的2-11倍量；所述缩合物7位异构体、1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、二乙酰的重量百分比为1～2:0.15～3.85:0～3；所述催化剂醋酐用量是缩合物7位异构体重量的10％-300％；次保温温度范围为80～140℃；保温并搅拌时间为3～5小时，第二次保温温度范围为80～130℃，保温时间为18小时。

3.根据权利要求2所述的一种制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中的对甲苯磺酸的用量为缩合物7位异构体和二乙酰重量之和的的3％；溶剂一DMF用量为缩合物7位异构体和二乙酰重量之和的的3倍量；所述缩合物7位异构体、1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、二乙酰的重量百分比为2:3.85:3；催化剂醋酐用量与缩合物7位异构体的质量比为1：1。

4.根据权利要求1所述的一种制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中缩合反应的反应物中还可加入7位异构体。

5.根据权利要求4所述的一种制备方法，其特征在于，催化剂醋酐增加量为所述7位异构体加入重量的3倍。

6.根据权利要求1所述的一种制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中向所述残留物中加入一定量的甲醇，升温到100℃搅拌，然后冷却到60℃压滤，得滤饼二-缩合物7位异构体和滤液二，滤液二继续蒸除甲醇后冷却结晶得缩合物粗品一，还可以替换为如下步骤：

A.向所述残留物中加入乙酸乙酯，然后升温至回流，降温冷却，保温析晶；

B.将所述步骤A所得产物经离心，甩干，得缩合物粗品二；

C.向缩合物粗品二中加入一定量的甲醇，升温到100℃搅拌，然后冷却到60℃压滤，得滤饼三-缩合物7位异构体和滤液三，滤液三继续蒸除甲醇后冷却结晶得缩合物粗品三。

7.根据权利要求6所述的一种制备方法，其特征在于，所述滤饼三重新加入到所述步骤（1）中的缩合反应中。

8.根据权利要求1或6所述的一种制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述步骤（2）所得的产物为所述残留物、缩合物粗品一或缩合物粗品三中任一种。

9.根据权利要求6所述的一种制备方法，其特征在于，所述步骤A中乙酸乙酯的用量为二乙酰、1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷和缩合物7位异构体质量之和的2-20倍；冷却结晶温度为0～5℃，保温析晶时间为为1-24小时。

10.根据权利要求1所述的一种制备方法，其特征在于，向所述步骤（2）所得产物中加入溶剂二，加入溶剂二后升温至80℃，水解时间为2小时。

11.根据权利要求1所述的一种制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述调节PH到中性采用的方法为若所述步骤（3）中溶剂二为5％-10％氢氧化钠水溶液，则用酸调节，所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或多种。

12.根据权利要求1所述的一种制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述调节PH到中性采用的方法为若所述步骤（3）中溶剂二为40％甲胺水溶液，并蒸馏直至溶液呈中性。13.根据权利要求1所述的一种制备方法，其特征在于，所述溶剂三的用量为粗品的10倍量；搅拌时间为2小时。14.根据权利要求1所述的一种制备方法，其特征在于，所述步骤（5）中溶剂三还包括甲醇和/或乙醇。15.根据权利要求1所述的一种制备方法，其特征在于，所述步骤（7）中滤液冷却温度至0℃，保温时间为5小时。^[3]

《一种制备方法》它包括如下步骤：

（1）将40千克缩合物7位异构体、3.0千克对甲苯磺酸、400千克溶剂一DMF、77千克1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、60千克二乙酰投入1000升反应釜中，加入40千克醋酐，于80～140℃条件下保温3～5小时并搅拌，然后蒸馏醋酐，继续于120-130度条件下保温18小时，期间蒸馏2-3次醋酐，使得化学平衡向缩合物反应；

（2）待所述步骤（1）中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一DMF，直至基本无蒸出为止，得残留物；

（3）向所述步骤（2）所得残留物中加入500升乙酸乙酯，然后升温至回流，降温冷却至0～5℃，保温析晶时间为1-24小时；

（4）将所述步骤（3）所得产物经离心，甩干，得缩合物粗品二；

（5）向缩合物粗品二中加入质量为缩合物粗品的10倍量的甲醇，升温到100℃搅拌2小时，然后冷却到60℃压滤，得滤饼三-缩合物7位异构体和滤液三继续蒸除甲醇后冷却结晶得缩合物粗品三；

（6）向所述缩合物粗品三中加入5％-10％氢氧化钠水溶液，升温至至80℃，水解2小时；

（7）将所述步骤（6）水解后的溶液调节PH到中性，加入活性炭升温接着溶清，脱色过滤，结晶，离心，烘干得到粗品；

（8）将所述粗品与DMSO和DMF的混合溶剂一起投入到反应釜中，升温到100℃搅拌2小时，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-7位异构体和滤液一-9位，所述DMSO和DMF的混合溶剂的用量为粗品的10倍量；

（9）将滤饼一和滤饼三重新加入到所述步骤（1）中的缩合反应中；

（10）将滤液一继续冷却至0℃，保温5小时，离心得纯品。

该实施例中，所述步骤（7）中调节PH到中性所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或多种。

以下是所得的缩合物粗品三在252纳米波长下的检测色谱图的分析结果表：

参阅图2和上表可看出，缩合物7位异构体已经转化了70％，跟正常的反应液基本一致，所以可以循环转化成缩合物9位体目标物，该发明可以使得三乙酰的收率提高50％以上。

以下是所得的纯品在252纳米波长下的检测色谱图的分析结果表：

参阅图1和上表可看出，纯品中已检测不出7位异构体，说明通过该发明所述方法可以将7位异构体转化成，转化效率高，降低生产成本，提高效率，并且不污染环境。^[3]

一种制备方法，它包括如下步骤：

（1）将100千克缩合物7位异构体、3.0千克对甲苯磺酸、300千克溶剂一DMF、15千克1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷投入1000升反应釜中，加入100千克醋酐，于80～140℃条件下保温3～5小时并搅拌，然后蒸馏醋酐，继续于120-130度条件下保温18小时，期间蒸馏2-3次醋酐，使得化学平衡向缩合物反应；

（2）待所述步骤（1）中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一DMF，直至基本无蒸出为止，得残留物；

（3）向所述步骤（2）所得残留物中加入500升乙酸乙酯，然后升温至回流，降温冷却至0～5℃，保温析晶时间为1-24小时；

（4）将所述步骤（3）所得产物经离心，甩干，得缩合物粗品二；

（5）向缩合物粗品二中加入质量为缩合物粗品的10倍量的甲醇，升温到100℃搅拌2小时，然后冷却到60℃压滤，得滤饼三-缩合物7位异构体和滤液三-滤液三继续蒸除甲醇后冷却结晶得缩合物粗品三；

（6）向所述缩合物粗品三中加入40％甲胺水溶液，升温至至80℃，水解2小时；

（7）将所述步骤（6）水解后的产物蒸除溶剂二带走多余甲胺直到蒸馏到中性，然后加入活性炭溶清，脱色过滤，结晶，离心，烘干得到粗品；

（8）将所述粗品与DMSO、DMF和甲醇的混合溶剂一起投入到高压反应釜中，升温到100℃搅拌2小时，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-7位异构体和滤液一-9位，所述DMSO、DMF和甲醇的混合溶剂的用量为粗品的7倍量；

（9）将滤饼一和滤饼三重新加入到所述步骤（1）中的缩合反应中；

（10）将滤液一继续冷却至0℃，保温5小时，离心得纯品。^[3]

（1）将30千克缩合物7位异构体、30千克7位异构体、2.3千克对甲苯磺酸、330千克溶剂一DMF、60千克1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、45千克二乙酰投入1000升反应釜中，加入140千克醋酐，于80～140℃条件下保温3～5小时并搅拌，然后蒸馏醋酐，继续于120-130度条件下保温18小时，期间蒸馏2-3次醋酐，使得化学平衡向缩合物反应；

（2）待所述步骤（1）中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一DMF，直至基本无蒸出为止，得残留物；

（3）向所述步骤（2）所得残留物中加入500升乙酸乙酯，然后升温至回流，降温冷却至0～5℃，保温析晶时间为1-24小时；

（4）将所述步骤（3）所得产物经离心，甩干，得缩合物粗品二；

（5）向缩合物粗品二中加入质量为缩合物粗品的10倍量的甲醇，升温到100℃搅拌2小时，然后冷却到60℃压滤，得滤饼三-缩合物7位异构体和滤液三-滤液三继续蒸除甲醇后冷却结晶得缩合物粗品三；

（6）向所述缩合物粗品三中加入40％甲胺水溶液，升温至至80℃，水解2小时；

（7）将所述步骤（6）水解后的产物蒸除溶剂二，带走多余甲胺直到蒸馏到中性，然后加入活性炭溶清，脱色过滤，结晶，离心，烘干得到粗品；

（8）将所述粗品与DMSO、DMF、甲醇和乙醇的混合溶剂一起投入到高压反应釜中，升温到100℃搅拌2小时，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-7位异构体和滤液一-9位，所述DMSO、DMF、甲醇和乙醇的混合溶剂的用量为粗品的15倍量；

（9）将滤饼一和滤饼三重新加入到所述步骤（1）中的缩合反应中；

（10）将滤液一继续冷却至0℃，保温5小时，离心得纯品。^[3]

一种制备方法，它包括如下步骤：

（1）将40千克缩合物7位异构体、2.8千克对甲苯磺酸、400千克溶剂一DMF、77千克1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、60千克二乙酰投入1000升反应釜中，加入80千克醋酐，于80～140℃条件下保温3～5小时并搅拌，然后蒸馏醋酐，继续于120-130度条件下保温18小时，期间蒸馏2-3次醋酐，使得化学平衡向缩合物反应；

（2）待所述步骤（1）中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一DMF，直至基本无蒸出为止，得残留物；

（3）向所述步骤（2）所得残留物中加入与溶剂一等量的甲醇，升温到100℃搅拌2小时，然后冷却到60℃压滤，得滤饼二-缩合物7位异构体和滤液二继续蒸除甲醇后冷却结晶得缩合物粗品一；

（4）向所述缩合物粗品一中加入溶剂二-5％-10％氢氧化钠水溶液，升温至至80℃，水解2小时；

（5）将所述步骤（4）水解后的产物蒸除溶剂二，然后冷却至20℃，调节PH到中性，接着加水溶清，加入活性炭脱色过滤，结晶，离心，烘干得到粗品；

（6）将所述粗品与DMSO和乙醇的混合溶剂一起投入到高压反应釜中，升温到100℃搅拌2小时，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-7位异构体和滤液一-9位，所述DMSO和乙醇的混合溶剂的用量为粗品的12倍量；

（7）将滤饼一和滤饼二重新加入到所述步骤（1）中的缩合反应中；

（8）将滤液一继续冷却至0℃，保温5小时，离心得纯品。

该实施例中，所述步骤（5）中调节PH到中性所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或多种。

以下是步骤（3）加入甲醇分离后所得的缩合物在252纳米波长下的检测色谱图的分析结果表：

参阅图3和上表可看出，缩合物含量在经甲醇提纯后其含量已由60％-70％提升到85％-90％，经甲醇将缩合物中一半左右的7位异构体缩合物除去后，可以直接投入缩合转化反应中，没有进行水解的7位异构体缩合物节约了醋酐用量，用甲醇进行初步提纯具有一定的经济效益。^[3]

一种制备方法，它包括如下步骤：

（1）将40千克7位异构体、3.8千克对甲苯磺酸、400千克溶剂一DMF、77千克1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、60千克二乙酰投入1000升反应釜中，加入120千克醋酐，于80～140℃条件下保温3～5小时并搅拌，然后蒸馏醋酐，继续于120-130度条件下保温18小时，期间蒸馏2-3次醋酐，使得化学平衡向缩合物反应；

（2）待所述步骤（1）中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一DMF，直至基本无蒸出为止，得残留物；

（3）向所述步骤（2）所得残留物中加入5％-10％氢氧化钠水溶液，升温至至80℃，水解2小时；

（4）将所述步骤（3）水解后的产物冷却至20℃，调节PH到中性，接着溶清，加入活性炭脱色过滤，结晶，离心，烘干得到粗品；

（5）将所述粗品与DMSO和DMF的混合溶剂一起投入到高压反应釜中，升温到100℃搅拌2小时，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-7位异构体和滤液一-9位，所述DMSO和DMF的混合溶剂的用量为粗品的10倍量；

（6）将滤饼一重新加入到所述步骤（1）中的缩合反应中；

（7）将滤液一继续冷却至0℃，保温5小时，离心得纯品。

该实施例中，所述步骤（4）中调节PH到中性所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或多种。^[3]

一种制备方法，它包括如下步骤：

（1）将40千克缩合物7位异构体、2.5千克对甲苯磺酸、400千克溶剂一DMF、77千克1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、60千克二乙酰投入1000升反应釜中，加入100千克醋酐，于80～140℃条件下保温3～5小时并搅拌，然后蒸馏醋酐，继续于120-130度条件下保温18小时，期间蒸馏3次醋酐，使得化学平衡向缩合物反应；

（2）待所述步骤（1）中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一DMF，直至基本无蒸出为止，得残留物；

（3）向所述步骤（2）所得残留物中加入5％-10％氢氧化钠水溶液，升温至至80℃，水解2小时；

（4）将所述步骤（3）水解后的产物冷却至20℃，调节PH到中性，接着溶清，加入活性炭脱色过滤，结晶，离心，烘干得到粗品；

（5）将所述粗品与DMSO、DMF和甲醇的混合溶剂一起投入到加氢高压反应釜中，升温到100℃搅拌2小时，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-7位异构体和滤液一-9位，所述DMSO、DMF和甲醇的混合溶剂的用量为粗品的50倍量；

（6）将滤饼一重新加入到所述步骤（1）中的缩合反应中；

（7）将滤液一继续冷却至0℃，保温5小时，离心得纯品。

该实施例中，所述步骤（4）中调节PH到中性所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或多种。^[3]

一种制备方法，它包括如下步骤：

（1）将60千克7位异构体、3.8千克对甲苯磺酸、400千克溶剂一DMF、55千克1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、40千克二乙酰投入1000升反应釜中，加入120千克醋酐，于80～140℃条件下保温3～5小时并搅拌，然后蒸馏醋酐，继续于120-130度条件下保温18小时，期间蒸馏2-3次醋酐，使得化学平衡向缩合物反应；

（2）待所述步骤（1）中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一DMF，直至基本无蒸出为止，得残留物；

（3）向所述步骤（2）所得残留物中加入5％-10％氢氧化钠水溶液，升温至至80℃，水解2小时；

（4）将所述步骤（3）水解后的产物冷却至20℃，调节PH到中性，接着溶清，加入活性炭脱色过滤，结晶，离心，烘干得到粗品；

（5）将所述粗品与DMSO一起投入到反应釜中，升温到100℃搅拌2小时，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-7位异构体和滤液一-9位，所述DMSO用量为粗品的10倍量；

（6）将滤饼一重新加入到所述步骤（1）中的缩合反应中；

（7）将滤液一继续冷却至0℃，保温5小时，离心得纯品。

该实施例中，所述步骤（4）中调节PH到中性所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或多种。^[3]

一种制备方法，它包括如下步骤：

（1）将30千克7位异构体、30公斤缩合物7位异构体、5.8千克对甲苯磺酸、400千克溶剂一DMF、55千克1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、40千克二乙酰投入1000升反应釜中，加入120千克醋酐，于80～140℃条件下保温3～5小时并搅拌，然后蒸馏醋酐，继续于120-130度条件下保温6小时，期间蒸馏2-3次醋酐，使得化学平衡向缩合物反应；

（2）待所述步骤（1）中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一DMF，直至基本无蒸出为止，得残留物；

（3）向所述步骤（2）所得残留物中加入5％-10％氢氧化钠水溶液，升温至至80℃，水解2小时；

（4）将所述步骤（3）水解后的产物冷却至20℃，调节PH到中性，接着溶清，加入活性炭脱色过滤，结晶，离心，烘干得到粗品；

（5）将所述粗品与甲醇一起投入到加氢压力反应釜中，升温到100℃搅拌2小时，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-7位异构体和滤液一-9位，所述甲醇用量为粗品的50倍量；

（6）将滤饼一重新加入到所述步骤（1）中的缩合反应中；

（7）将滤液一继续冷却至0℃，保温5小时，离心得纯品。

该实施例中，所述步骤（4）中调节PH到中性所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或多种。^[3]

一种制备方法，它包括如下步骤：

（1）将40千克7位异构体、40公斤缩合物7位异构体、4千克对甲苯磺酸、400千克溶剂一DMF、25千克1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、投入1000升反应釜中，加入200千克醋酐，于80～140℃条件下保温3～5小时并搅拌，然后蒸馏醋酐，继续于120-130度条件下保温12小时，期间蒸馏1-2次醋酐，使得化学平衡向缩合物反应；

（2）待所述步骤（1）中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一DMF，直至基本无蒸出为止，得残留物；

（3）向所述步骤（2）所得残留物中加入5％-10％氢氧化钠水溶液，升温至至80℃，水解2小时；

（4）将所述步骤（3）水解后的产物冷却至20℃，调节PH到中性，接着溶清，加入活性炭脱色过滤，结晶，离心，烘干得到粗品；

（5）将所述粗品与甲醇与DMF的混合溶剂一起投入到加氢压力反应釜中，升温到100℃搅拌2小时，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-7位异构体和滤液一-9位，所述甲醇与DMF的混合溶剂用量为粗品的20倍量；

（6）将滤饼一重新加入到所述步骤（1）中的缩合反应中；

（7）将滤液一继续冷却至0℃，保温5小时，离心得纯品。

该实施例中，所述步骤（4）中调节PH到中性所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或多种。^[3]

一种制备方法，它包括如下步骤：

（1）将60千克7位异构体、4.2千克对甲苯磺酸、300千克溶剂一DMF、55千克1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、40千克二乙酰投入1000升反应釜中，加入120千克醋酐，于80～140℃条件下保温3～5小时并搅拌，然后蒸馏醋酐，继续于120-130度条件下保温6小时，期间蒸馏2-3次醋酐，使得化学平衡向缩合物反应；

（2）待所述步骤（1）中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一DMF，直至基本无蒸出为止，得残留物；

（3）向所述步骤（2）所得残留物中加入5％-10％氢氧化钠水溶液，升温至至80℃，水解2小时；

（4）将所述步骤（3）水解后的产物冷却至20℃，调节PH到中性，接着溶清，加入活性炭脱色过滤，结晶，离心，烘干得到粗品；

（5）将所述粗品与DMSO与甲醇的混合溶液一起投入到加氢压力反应釜中，升温到100℃搅拌2小时，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-7位异构体和滤液一-9位，所述DMSO与甲醇的混合溶剂用量为粗品的20倍量；

（6）将滤饼一重新加入到所述步骤（1）中的缩合反应中；

（7）将滤液一继续冷却至0℃，保温5小时，离心得纯品。

该实施例中，所述步骤（4）中调节PH到中性所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或多种。^[3]

一种制备方法，它包括如下步骤：

（1）将100千克缩合物7位异构体、4.0千克对甲苯磺酸、400千克溶剂一DMF、15千克1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷投入1000升反应釜中，加入150千克醋酐，于80～140℃条件下保温3～5小时并搅拌，然后蒸馏醋酐，继续于120-130度条件下保温18小时，期间蒸馏2-3次醋酐，使得化学平衡向缩合物反应；

（2）待所述步骤（1）中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一DMF，直至基本无蒸出为止，得残留物；

（3）向所述步骤（2）所得残留物中加入400升乙酸乙酯，然后升温至回流，降温冷却至0～5℃，保温析晶时间为1-24小时；

（4）将所述步骤（3）所得产物经离心，甩干，得缩合物粗品二；

（5）向缩合物粗品二中加入质量为缩合物粗品的10倍量的甲醇，升温到100℃搅拌2小时，然后冷却到60℃压滤，得滤饼三-缩合物7位异构体和滤液三-滤液三继续蒸除甲醇后冷却结晶得缩合物粗品三；

（6）向所述缩合物粗品三中加入40％甲胺水溶液，升温至至80℃，水解2小时；

（7）将所述步骤（6）水解后的产物蒸除溶剂二带走多余甲胺直到蒸馏到中性，然后加入活性炭溶清，脱色过滤，结晶，离心，烘干得到粗品；

（8）将所述粗品与DMSO、DMF的混合溶剂一起投入到反应釜中，升温到100℃搅拌2小时，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-7位异构体和滤液一-9位，所述DMSO、DMF和甲醇的混合溶剂的用量为粗品的3倍量；

（9）将滤饼一和滤饼三重新加入到所述步骤（1）中的缩合反应中；

（10）将滤液一继续冷却至0℃，保温5小时，离心得纯品。^[3]

该发明根据缩合物通过二乙酰基和2-乙酰氧基甲氧基-1，3-二乙酰氧基丙烷发生缩合反应得到，该反应为动态平衡反应，通过向该平衡反应中添加缩合物7位异构体，缩合物7位异构体量多了以后，被分解成N-2单乙酰，和过量的2-乙酰氧基甲氧基-1，3-二乙酰氧基丙烷，在醋酐活化作用下，N-2单乙酰活化成活性更好的二乙酰基，二乙酰基和2-乙酰氧基甲氧基-1，3-二乙酰氧基丙烷继续发生缩合反应，推动反应平衡向生成物方向移动，另一方面加入的缩合物7位异构体也抑制了该缩合反应中缩合物7位异构体的产生，将缩合物7位异构体直接加入缩合反应较传统的单纯转化要好，有效解决了缩合物异构体的处理问题，提高缩合物的总收率，间接降低缩合物的原料成本，减少环境污染，并且质量还能保证，生产效率高，适合大规模工业化生产；该发明使用的对N7/N9三乙酰异构体固体混合物的分离方法使用溶剂少，且能够实现对缩合物7位异构体一次性99％的分离，并且还具有操作步骤少，降低成本、提高效率和不污染环境的优点；该发明提高了反应的转化率，减少了原料残存和溶剂使用量，降低成本。^[3]

2020年7月17日，《一种制备方法》获得安徽省第七届奖优秀奖。^[2]