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或其盐的口服肠溶微丸及其制备工艺背景
为质子泵抑制剂，其临床上主要用于消化性溃疡及和胃酸有关的消化系统紊乱性疾病，具有疗效好，疗程短，不良反应少的优点。
为弱碱性化合物，其水溶液不稳定，见光易分解，且或其盐在酸性条件下也易分解，因此，制备口服制剂时，须包裹肠溶衣以防止与胃液过早的接触，由于肠溶衣也为由酸性材料制成，因而不能直接用肠溶衣包裹药物，以防止其含量随着时间的延长而降低，为了克服酸性不稳定的问题，常建议和碱性材料进行混合，以提高其稳定性。
CN1546025公开了一种肠溶微丸，由于或其盐的不稳定性，为制备质量稳定的或其盐肠溶微丸，必然使用较多种类的辅料，否则，活性成分泮托啦唑或其盐的稳定性得不到有效的保障，但随药物辅料种类和用量的增多，其微丸中的活性成分溶出速度变慢，生物利用度也随之降低。
2004年12月前，虽然有制备泮拖拉唑肠溶微丸技术文献报道，但其仍然存在着一定的有效成分不稳定，崩解速度慢，生物利用度低的技术缺陷。[1]
或其盐的口服肠溶微丸及其制备工艺发明内容
或其盐的口服肠溶微丸及其制备工艺目的
《或其盐的口服肠溶微丸及其制备工艺》提供一种质量更加稳定，生物利用度高的或其盐肠溶微丸及其制备工艺。[1]
或其盐的口服肠溶微丸及其制备工艺技术方案
该发明或其盐的肠溶微丸从内到外包括丸芯、底衣层、药层、缓冲层、隔离层和肠溶层；
该发明中丸芯可以采用该领域常规的不和该发明活性成分发生反应的空白丸芯，丸芯的崩解速度至少要满足该领域常规的技术要求，该发明中可以根据制备不同规格的产品而选择相应不同粒径的空白丸芯。
该发明或其盐肠溶微丸中丸芯的粒径优选采用25-30目筛范围，该发明中的丸芯可以采用该领域常规的制备工艺进行制备，但优选采用以下方法制备：
取适量淀粉和糖粉均匀混合物投入在底喷式包衣机，开动风机，并调节机器转速，保持物料温度28-33℃，喷入适量羟丙基甲基纤维素的水溶液，喷速9～15ml/分，升温维持在45℃左右，烘干，取25-30目筛范围糖丸，即得。
该发明中药层主要包括活性成分泮拖拉唑或其盐，同时药层还应为该发明活性成分提供稳定的环境；缓冲层也要不仅具有使该发明活性成分稳定的作用，还要起到快速崩解的作用；隔离层主要防止肠溶层和药层直接接触，同时也要起到快速崩解的效果。
该发明泮拖拉唑或其盐的肠溶微丸进一步优选从内到外包括丸芯和底衣层、药层、缓冲层、隔离层、肠溶层、保护层和防潮层；
其中该发明中保护层和防潮层主要用于保持活性成分和肠溶衣的性质稳定，避免不利因素的产生。
从2004年12月前已有技术可知，肠溶微丸中不但层数的选择直接影响到的稳定性和崩解速度，而且各层厚度的选择也直接影响到及其盐稳定性和生物利用度，如，中间层粘合剂和稳定剂的使用量的多少直接影响到的稳定性和崩解速度，肠溶层的厚度也直接影响到的稳定和释放速度，如果厚度太薄会使微丸中的活性成分在胃液中分解，如果太厚则有效成分在肠液中溶出速度变慢，影响肠壁的吸收，降低了药物的生物利用度，因此选择适宜厚度的各层对该发明活性成分的稳定性和生物利用度显得的非常重要。
该发明或其盐肠溶微丸中，优选为：底衣层的增重量为0.5-20％、药层的增重量为40％-85％、缓冲层的增重量为2-30％、隔离层的增重量为5-20％、肠溶层的增重量为25-90％、保护层的增重量为1.0-8.0％、防潮层的增重量为1-30％。
进一步优选选为：底衣层的增重量为2-6％、药层的增重量为65％-74％、缓冲层的增重量为13-18％、隔离层的增重量为8-12％、肠溶层的增重量为48-55％、保护层的增重量为2.0-4.0％、防潮层的增重量为9-16％；
优选为：底衣层的增重量为4％、药层的增重量为70％、缓冲层的增重量为16％、隔离层的增重量为10％、肠溶层的增重量为53％、保护层的增重量为3％、防潮层的增重量为14％。
该发明中增重量的计算方法为（包衣前的重量-包衣后的重量）÷包衣前的重量。
该发明或其盐肠溶微丸中底衣层由粘合剂和润滑剂组成；药层由或其盐、粘合剂、稳定剂和润滑剂组成；缓冲层由粘合剂、稳定剂和润滑剂组成；隔离层由粘合剂、遮光剂和润滑剂组成；肠溶层由肠溶膜材料、增塑剂和润滑剂组成；保护层由粘合剂和润滑剂组成；防潮层由防潮材料、增塑剂和色素组成。
该发明中或其盐肠溶微丸中，选择盐时、为钠、镁等各种的药用盐，该发明中优选为钠。
该发明中粘合剂可以选用该领域常规的药用粘合剂，但应以不和该发明活性成分发生反应，且不影响其稳定性为前提，该发明优选为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、中的一种、两种或两种以上组合。
肠溶膜材料和防潮材料可以选用该领域常规的适宜该发明药物的各种辅料，但该发明优选为丙烯酸树脂、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和乙酸邻苯二甲酸纤维素中的一种、两种或两种以上组合；
该发明中增塑剂可以选用该领域常规的适宜该发明药物的各种增塑剂，但该发明优选为邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、甘油三乙酸酯和柠檬酸三乙酯中的一种、两种或两种以上组合；润滑剂可以选用该领域常规的适宜该发明药物的各种润滑剂，但该发明优选为硬脂酸富马酸钠、、二十二烷酸甘油酯或；稳定剂可以选用该领域常用适宜该发明药物的各种稳定剂，如：无机碱、有机碱、强碱弱酸盐或碱性氨基酸等各种碱性物质，但该发明优选为氢氧化钠、、和碳酸钠中的一种、两种或两种以上组合；遮光剂可以选用该领域常规的适宜该发明活性成分的各种遮光剂，但该发明优选为。
该发明或其盐肠溶微丸的底衣层中粘合剂优选为27重量份，润滑剂优选为11重量份。
该发明或其盐肠溶微丸的药层中或其盐优选为441重量份、粘合剂优选为49重量份、稳定剂优选为63重量份、润滑剂优选为100重量份。
其中进行药层的包衣之后，或其盐的重量百分含量应在20-40％，其计算的方法为（或其盐的重量/药层包衣后的重量）×100％。
该发明或其盐肠溶微丸的药层中的粘合剂优选为羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素的组合，进一步优选为羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素的重量比优选为8-12:1；为10:1。
该发明或其盐肠溶微丸的缓冲层中粘合剂优选为111重量份、稳定剂优选为107重量份、润滑剂优选为32重量份。
该发明或其盐肠溶微丸中药层和缓冲层中的稳定剂优选为和氢氧化钠的组合，进一步优选为和氢氧化钠的重量比优选为25-27:1。
该发明或其盐肠溶微丸的隔离层中的粘合剂优选为74重量份、遮光剂优选为92重量份和润滑剂优选为26重量份。
该发明或其盐肠溶微丸的肠溶层中肠溶材料优选为671重量份、增塑剂优选为67重量份、润滑剂优选为335重量份。
该发明或其盐肠溶微丸的肠溶材料为优选采用eudragitL性或eudragitS型不同规格的丙烯酸树脂，如eudragitL100、eudragitL100-55、eudragitL12.5、eudragitS100、eudragitS12.5、可以选用它们中的一种、两种或两种以上组合，但该发明进一步优选采用eudragitL100-55；其中该发明中或其盐肠溶微丸的肠溶层中的增塑剂优选采用柠檬酸三乙酯。
该发明或其盐肠溶微丸的保护层中粘合剂优选为62重量份、润滑剂优选为25重量份。
该发明或其盐肠溶微丸的防潮层中防潮材料优选为319重量份、增塑剂优选为32重量份、遮光剂优选为96重量份。
其中，该发明肠溶微丸防潮层中的防潮材料优选采用丙烯酸树脂（eudragit）E100或E12.5或两者组合。
该发明或其盐肠溶微丸的制备工艺可采用该领域常规的制备工艺进行制备，但该发明优选采用如下工艺进行制备：将处方量空白糖丸投入底喷式包衣机中，开动风机，调节风量及套筒位置至适当的流化状态，设定进风温度和雾化流量，调节喷液速度使床温保持在35-38℃，依次进行底衣层、药层、缓冲层、隔离层、肠溶层、保护层和防潮层的包衣，干燥即得。
该发明或其盐肠溶微丸的制备工艺中，微丸中各层悬浮液的制备均采用醇溶液或水作为溶剂，醇溶液如乙醇溶液、丙醇溶液等，优选采用体积浓度40％-85％的醇溶液。
可以将该发明制得或其盐肠溶微丸加入适当的辅料压制成片剂或直接将其装入胶囊。[1]
或其盐的口服肠溶微丸及其制备工艺改善效果
《或其盐的口服肠溶微丸及其制备工艺》相对于2004年12月前已有技术不仅能保持或其盐更加稳定，溶出速度快、效果好，而且具有生物利用度高，副作用低的技术特点。[1]
或其盐的口服肠溶微丸及其制备工艺权利要求
1、一种或其盐肠溶微丸，其特征在于从内到外包括丸芯、底衣层、药层、缓冲层、隔离层和肠溶层，其中底衣层的增重量为0.5-20％、药层的增重量为40％-85％、缓冲层的增重量为2-30％、隔离层的增重量为5-20％、肠溶层的增重量为25-90％，其中底衣层由粘合剂和润滑剂组成，药层由或其盐、粘合剂、稳定剂和润滑剂组成，所述稳定剂为氢氧化钠、、和碳酸钠中的一种、两种或两种以上组合，缓冲层由粘合剂、稳定剂和润滑剂组成，隔离层由粘合剂、遮光剂和润滑剂组成，肠溶层由肠溶膜材料、增塑剂和润滑剂组成。
2、根据权利要求1所述的或其盐肠溶微丸，其特征在于从内到外包括丸芯、底衣层、药层、缓冲层、隔离层、肠溶层、保护层和防潮层，其中底衣层的增重量为0.5-20％、药层的增重量为40％-85％、缓冲层的增重量为2-30％、隔离层的增重量为5-20％、肠溶层的增重量为25-90％、保护层的增重量为1.0-8.0％、防潮层的增重量为1-30％。
3、根据权利要求2所述的或其盐肠溶微丸，其特征在于底衣层的增重量为2-6％、药层的增重量为65％-74％、缓冲层的增重量为13-18％、隔离层的增重量为8-12％、肠溶层的增重量为48-55％、保护层的增重量为2.0-4.0％、防潮层的增重量为9-16％。
4、根据权利要求3所述的或其盐肠溶微丸，其特征在于底衣层的增重量为4％、药层的增重量为70％、缓冲层的增重量为16％、隔离层的增重量为10％、肠溶层的增重量为53％、保护层的增重量为3％、防潮层的增重量为14％。
5、根据权利要求1-4任一所述或其盐肠溶微丸，其特征在于肠溶微丸中：保护层由粘合剂和润滑剂组成；防潮层由防潮材料、增塑剂和色素组成。
6、根据权利要求5所述的或其盐肠溶微丸，其特征在于粘合剂为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、中的一种、两种或两种以上组合；肠溶膜材料和防潮材料为丙烯酸树脂、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和乙酸邻苯二甲酸纤维素中的一种、两种或两种以上组合；增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、甘油三乙酸酯和柠檬酸三乙酯中的一种、两种或两种以上组合；润滑剂为硬脂酸富马酸钠、、二十二烷酸甘油酯或；稳定剂为氢氧化钠、、碱性氨基酸、和碳酸钠中的一种、两种或两种以上组合；遮光剂为。
7、根据权利要求5所述的或其盐肠溶微丸，其特征在于底衣层中粘合剂为27重量份，润滑剂为11重量份。
8、根据权利要求5所述的或其盐肠溶微丸，其特征在于药层中或其盐441重量份、粘合剂49重量份、稳定剂63重量份、润滑剂100重量份。
9、根据权利要求8所述的或其盐肠溶微丸，其特征在于要层中的粘合剂为羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素的组合，其中羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素的重量比为10:1。
10、根据权利要求5所述的或其盐肠溶微丸，其特征在于缓冲层中粘合剂111重量份、稳定剂107重量份、润滑剂32重量份。
11、根据权利要求8或10所述的或其盐肠溶微丸，其特征在于药层和缓冲层中的稳定剂为和氢氧化钠的组合，其中和氢氧化钠的重量比25-27:1。
12、根据权利要求5所述的或其盐肠溶微丸，其特征在于隔离层中粘合剂74重量份、遮光剂92重量份和润滑剂26重量份。
13、根据权利要求5所述的或其盐肠溶微丸，其特征在于肠溶层中肠溶材料671重量份、增塑剂67重量份、润滑剂335重量份。
14、根据权利要求13所述的或其盐肠溶微丸，其特征在于肠溶材料为丙烯酸树脂（eudragit）L100-55，增塑剂为柠檬酸三乙酯。
15、根据权利要求5所述的或其盐肠溶微丸，其特征在于保护层中粘合剂62重量份、润滑剂25重量份。
16、根据权利要求5所述的或其盐肠溶微丸，其特征在于防潮材料为丙烯酸树脂E100或E12.5或两者组合。
17、根据权利要求1所述的或其盐肠溶微丸，其特征在于丸芯的粒径应在25-30目筛范围。
18、根据权利要求1所述的或其盐肠溶微丸，其特征在于或其盐的重量含量应为25-30%。
19、权利要求1所述的或其盐肠溶微丸的制备工艺，其特征在于将处方量空白糖丸投入底喷式包衣机中，开动风机，调节风量及套筒位置至适当的流化状态，设定进风温度和雾化流量，调节喷液速度使床温保持在35-38℃，依次进行底衣层、药层、缓冲层、隔离层、肠溶层、保护层和防潮层的包衣。[1]
或其盐的口服肠溶微丸及其制备工艺实施方式
- 实施例1
原料名称 | 用量（克） |
空白糖丸 | 900 |
羟丙基甲基纤维素（HPMCE6） | 27 |
10.8 | |
乙醇 | 适量 |
1.底衣层悬浮液的配制：将处方量HPMCE6加入搅拌中的乙醇溶液中，使溶解，加入，搅拌均匀，备用。
2.上底衣层操作：将处方量空白糖丸投入底喷式包衣机中，开动风机，调节风量及套筒位置至适当的流化状态，设定进风温度和雾化流量，调节喷液速度使床温保持在35-38℃。
原料名称 | 用量（克） |
钠倍半水合物 | 441 |
羟丙基甲基纤维素（HPMCE6） | 44 |
羟丙基纤维素 | 4.4 |
61 | |
氢氧化钠 | 2.3 |
100.3 | |
乙醇 | 适量 |
药层悬浮液的配制及包衣操作同上；
原料名称 | 用量（克） |
羟丙基甲基纤维素（HPMCE6） | 111.3 |
103.4 | |
氢氧化钠 | 3.8 |
31.8 | |
乙醇 | 适量 |
缓冲层悬浮液的配制及包衣操作同上；
原料名称 | 用量（克） |
羟丙基甲基纤维素（MethocelE6） | 73.6 |
92 | |
25.8 | |
乙醇 | 适量 |
隔离层悬浮液的配制及包衣操作同上；
原料名称 | 用量（克） |
EuclragitL100-55 | 670.7 |
柠檬酸三乙酯（TEC） | 67.1 |
335.3 | |
乙醇 | 适量 |
肠溶层悬浮液的配制及包衣操作同上；
原料名称 | 用量（克） |
羟丙基甲基纤维素（HPMCE6） | 62.1 |
24.8 | |
水 | 适量 |
保护层悬浮液的配制及包衣操作同上；
原料名称 | 用量（克） |
EudragitE100 | 319.2 |
癸二酸二丁酯（DBS） | 31.9 |
欧巴代（Opadry） | 95.8 |
乙醇 | 适量 |
防潮层悬浮液的配制及包衣操作同上；最后装入胶囊，包装，检验。[1]
- 实施例2
原料名称 | 用量（克） |
空白糖丸 | 900 |
聚乙烯吡咯烷酮 | 15 |
5 | |
乙醇 | 适量 |
原料名称 | 用量（克） |
钠倍半水合物 | 463 |
羟丙基甲基纤维素（HPMCE6） | 46.3 |
羟丙基纤维素 | 4.6 |
64.1 | |
氢氧化钠 | 2.4 |
105 | |
乙醇 | 适量 |
原料名称 | 用量（克） |
羟丙基甲基纤维素（HPMCE6） | 111.3 |
碳酸钠 | 120.4 |
31.8 | |
乙醇 | 适量 |
原料名称 | 用量（克） |
73.6 | |
92 | |
25.8 | |
乙醇 | 适量 |
原料名称 | 用量（克） |
EudragitL100-55 | 670.7 |
癸二酸二丁酯 | 67.1 |
335.3 | |
乙醇 | 适量 |
原料名称 | 用量（克） |
羟丙基甲基纤维素（HPMCE6） | 62.1 |
硬脂酸美 | 24.8 |
水 | 适量 |
原料名称 | 原料名称用量（克） |
EudragitE12.5 | 319.2 |
癸二酸二丁酯（DBS） | 31.9 |
欧巴代（Opadry） | 95.8 |
异丙醇溶液 | 适量 |
制备方法：与实施例1相同[1]
- 实施例3
原料名称 | 用量（克） |
空白糖丸 | 100 |
羟丙基甲基纤维素（HPMCE6） | 3 |
1.2 | |
乙醇 | 适量 |
原料名称 | 用量（克） |
钠倍半水合物 | 47.2 |
羟丙基甲基纤维素（HPMCE6） | 4.7 |
羟丙基纤维素 | 0.47 |
6.5 | |
氢氧化钠 | 0.25 |
10.7 | |
乙醇 | 适量 |
原料名称 | 用量（克） |
羟丙基甲基纤维素（HPMCE6） | 7 |
6.5 | |
氢氧化钠 | 0.24 |
2 | |
乙醇 | 适量 |
原料名称 | 用量（克） |
羟丙基甲基纤维素（MethocelE6） | 4 |
5 | |
1.4 | |
乙醇 | 适量 |
原料名称 | 用量（克） |
EudragitL100-55 | 33 |
柠檬酸三乙酯（TEC） | 3.3 |
16.5 | |
乙醇 | 适量 |
原料名称 | 用量（克） |
羟丙基甲基纤维素（HPMCE6） | 2 |
0.8 | |
水 | 适量 |
原料名称 | 用量（克） |
EudragitE100 | 10 |
癸二酸二丁酯（DBS） | 1 |
欧巴代（Opadry） | 3 |
乙醇 | 适量 |
制备方法：与实施例1相同[1]
或其盐的口服肠溶微丸及其制备工艺荣誉表彰
2014年11月6日，《或其盐的口服肠溶微丸及其制备工艺》获得第十六届中国优秀奖。[3]
参考资料
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