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一种制剂及其制备方法背景
化学名称：（R）（-）5-{2-[[2-（2-乙氧苯基）基]胺基]-2-甲基}-乙基-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐，分子式：C20H28N2O5S·HCl。
是新型a1受体阻滞剂，可选择性地阻断膀胱颈、前列腺腺体及被膜的平滑肌a1受体，降低平滑肌张力，降低下尿路阻力，从而改善因前列腺肥大引起的排尿障碍。动物实验证明，坦洛新可选择性地阻断大鼠、兔的肾上腺素a1受体。其作用比哌唑嗪强12-22倍，比酚妥拉明强45-140倍。对人及动物尿道、膀胱和前列腺的a1受体阻断作用，比哌唑嗪强2.2-98倍，比酚妥拉明强40-320倍。麻醉犬研究显示，可明显降低前列腺部位的压力，但对麻醉大鼠节律性膀胱收缩及膀胱内压力无明显影响。
可用于治疗前列腺增生所致的异常排尿症状，如尿频、夜尿增多、排尿困难等。由于该品是通过改善尿道、膀胱颈及前列腺部位平滑肌功能而达到治疗目的，并非缩小增生腺体，故适用于轻、中度患者及未导致严重排尿障碍者。
缓释胶囊口服制剂由日本山之内制药公司开发，商品名为哈乐，在中国国内外广泛应用，1996年进入中国市场。中国国内该口服剂型规格为0.2毫克/粒，用于治疗BPH的症状，饭后口服，成人每日一次，一次一粒。成人一次口服0.2毫克时，6.8小时后血药浓度达高峰，半衰期为10.0小时。
由于缓释制剂吸收较慢，血药浓度达峰时间较长，同时坦洛新口服也容易受饮食的影响，特别是高脂饮食可影响坦洛新的吸引。为加快坦洛新的吸引，截至2009年12月，中国国内外都已开发了的口崩制剂，但口崩制剂需1日口服3次，而治疗前列腺增生需要长期用药，这样也给患者用药带来不便。[3]
一种制剂及其制备方法发明内容
一种制剂及其制备方法目的
《一种制剂及其制备方法》的任务是克服2009年12月前缓释剂缺陷，提供了一种新的缓释胶囊制剂，使其能在体内更快速吸收，同时也克服了饮食对吸收的影响。[3]
一种制剂及其制备方法技术方案
《一种制剂及其制备方法》采用的技术方案是：在2009年12月前缓释剂中加入，所述制剂的组分和重量百分比为：0.08-2％、0.5-5％、填充剂55-80％、缓释骨架剂10-30％、黏合骨架剂1-10％；所说的填充剂为糊精、淀粉、蔗糖；所说的缓释骨架剂为高分子的水不溶性聚合物，选自羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素的一种或几种；所说的黏合骨架剂选用羟丙甲纤维素、聚乙二醇中的一种或两种。
《一种制剂及其制备方法》制剂中羟丙甲纤维素同时起缓释与黏合作用。
《一种制剂及其制备方法》涉及的缓释胶囊制剂，其制备方法包括下列步骤：
（1）制备空白小丸：将填充剂淀粉、糊精、蔗糖采用离心包衣造粒法制备空白小丸，大小在18-26目之间；
（2）制备含药物的缓释小丸：a.将活性药物与溶于50％的乙醇溶液中，充分混均后加入缓释骨架剂，混匀，得到药物缓释骨架溶液；b.取黏合骨架剂用适量水全部溶解，制成黏合骨架剂溶液；c.将步骤（1）制备的空白小丸置于流化床中，喷一层药物缓释骨架溶液，通热空气干燥，喷一层黏合骨架剂溶液，通热空气干燥；重复上述操作，直至上药；
（3）制备缓释胶囊：将步骤（2）制备的含药缓释小丸装入胶囊，即制得缓释胶囊制剂。[3]
一种制剂及其制备方法改善效果
《一种制剂及其制备方法》在2009年12月前缓释剂中加入，与混合后，可与包合，形成包合物，而由于兼具水溶性及油溶性，可加速已释放的吸收，同时其脂溶性也减少了饮食对吸引的影响，使得在饮食后服用吸收基本不受影响。
照释放度测定法（中国药典2005年版二部附录XD法）和人体生物利用度试验表明，《一种制剂及其制备方法》制备的缓释胶囊制剂，前期释放速度快，能更快速起效，克服了饮食对吸收的影响，而且服用更为方便，适合人群更加广泛。[3]
一种制剂及其制备方法技术领域
《一种制剂及其制备方法》涉及一种口服的化学药物缓释制剂，具体涉及一种缓释胶囊及其制备方法。[3]
一种制剂及其制备方法权利要求
1.一种制剂特征是所述制剂含有和，所述制剂的组分和重量百分比为：0.08-2％、0.5-5％、填充剂55-80％、缓释骨架剂10-30％、黏合骨架剂1-10％；所说的填充剂为糊精、淀粉和蔗糖的混合物；所说的缓释骨架剂为高分子的水不溶性聚合物，选自羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素的一种或几种；所说的黏合骨架剂选用羟丙甲纤维素、聚乙二醇中的一种或两种。
2.根据权利要求1所述的制剂的制备方法，其特征是，制备制剂经过下述步骤：
（1）制备空白小丸：将填充剂淀粉、糊精、蔗糖采用离心包衣造粒法制备空白小丸；
（2）制备含药缓释小丸：a.将活性药物与溶于50％的乙醇溶液中，充分混均后加入缓释骨架剂，得到药物缓释骨架溶液；b.取黏合骨架剂溶于适量水中，制成黏合骨架剂溶液；c.将步骤（1）制备的空白小丸置于流化床中，喷一层药物缓释骨架溶液，通热空气几分钟干燥，喷一层黏合骨架剂溶液，通热空气几分钟干燥；重复上述操作，直至上药；
（3）制备缓释胶囊：将步骤（2）制备的含药缓释小丸装入胶囊，即制得缓释胶囊制剂。[3]
一种制剂及其制备方法实施方式
- 实施例1：缓释胶囊制剂的制备
配方：0.2克、2克、蔗糖62.5克、淀粉43.75克、糊精18.75克、羟丙甲纤维素60克、聚丙烯酸树脂20克、聚乙二醇60000.7克。
制备方法：
I、空白小丸的制备
取处方量蔗糖、淀粉、糊精，混合，进入至离心包衣造粒机内，用离心包衣造粒法，2009年12月前技术和工艺参数，制备空白小丸，大小在18-26目之间；。
II、缓释小丸的制备
a.将处方量与溶于50％的乙醇溶液中，充分混均后加入处方量聚丙烯酸树脂、适量的羟丙甲纤维素，得药物缓释骨架溶液，备用。
b.将处方量聚乙二醇6000和剩余的羟丙甲纤维素溶于水中，制成黏合骨架剂溶液，备用。
c.然后将步骤I制备的空白小丸置于流化床中，喷一层药物缓释骨架溶液，通热空气干燥，然后再喷一层黏合骨架剂溶液，再通热空气干燥；重复上述操作，直至上药。
III、缓释胶囊制备
将步骤II制备的缓释小丸装入胶囊，用微丸自动胶囊充填机，即得缓释胶囊，每粒缓释胶囊含0.2毫克。[3]
- 实施例2：缓释胶囊制剂的制备
配方：0.4克、5克、蔗糖72.5克、淀粉51.75克、糊精21.75克、羟丙甲纤维素50克、醋酸纤维素24克、聚丙烯酸树脂24克、聚乙二醇60001克。
制备方法：
I、空白小丸的制备
按实施例1中空白小丸的制备方法进行制备
II、缓释小丸的制备
a.将处方量与溶于50％的适量乙醇溶液中，充分混均后加入处方量的醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂和适量的羟丙甲纤维素，得药物缓释骨架溶液，备用。
b.将处方量聚乙二醇6000、剩余的羟丙甲纤维素溶于适量水中，制成黏合骨架剂溶液，备用。
c.然后将步骤I制备的空白小丸置于流化床中，喷一层药物缓释骨架溶液，通热空气干燥，然后喷一层黏合骨架剂溶液，再通热空气干燥；重复上述操作，直至上药。
III、缓释胶囊制备
将步骤II制备的缓释小丸装入胶囊，用微丸自动胶囊充填机，即得缓释胶囊，每粒缓释胶囊含0.4毫克。[3]
- 实施例3：缓释胶囊制剂的制备
配方：1克、4克、蔗糖80克、淀粉48克、糊精25克、羟丙甲纤维素70克、聚丙烯酸树脂25克、聚乙二醇60002克。
制备方法：按实施例1方法制备得缓释胶囊，每粒缓释胶囊含1毫克。[3]
- 实施例4
取实施例1制备的缓释胶囊，照释放度测定法（中国药典2005年版二部附录XD法），用溶出度测定法第三法装置，以盐酸缓冲液250毫升作为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作。计算每粒在不同时间的释放度。并与日本山之内制药株式会社生产的缓释胶囊哈乐®批号KO25NO1（分装批号010507A）进行对比试验，结果见表1。
样品 | 释放度（%） | |||||
1小时 | 2小时 | 3小时 | 5小时 | 8小时 | 10小时 | |
哈乐胶囊（KO25NO1） | 3.33 | 8.69 | 41.07 | 75.29 | 90.44 | 96.04 |
实施例1 | 9.47 | 22.76 | 52.00 | 76.20 | 89.87 | 95.98 |
由表1可见，实施例1所制备缓释胶囊与哈乐胶囊相比，5小时之前释放明显快于哈乐胶囊（KO25NO1），8小时后基本一致。[3]
- 实施例5
将实施例1所制备的缓释胶囊进行释放度的均一性试验，试验结果见表2。
样品序号 | 释放度（%） | ||||
1小时 | 2小时 | 3小时 | 5小时 | 8小时 | |
1.00 | 9.87 | 22.16 | 52.43 | 77.05 | 90.12 |
2.00 | 8.76 | 21.85 | 52.30 | 76.27 | 87.21 |
3.00 | 10.56 | 23.84 | 51.51 | 73.17 | 91.23 |
4.00 | 9.66 | 23.23 | 52.17 | 78.51 | 89.56 |
5.00 | 8.89 | 21.52 | 51.32 | 77.66 | 90.26 |
6.00 | 9.10 | 23.96 | 52.27 | 74.54 | 90.84 |
 | 9.47 | 22.76 | 52.00 | 76.20 | 89.87 |
SD | 0.69 | 1.05 | 0.46 | 2.01 | 1.43 |
RSD | 0.07 | 0.05 | 0.01 | 0.03 | 0.02 |
说明按《一种制剂及其制备方法》方法所制备的盐酸缓释胶囊释放度均匀。[3]
- 实施例6
实施例1制备的缓释胶囊与哈乐胶囊（批号KO25NO1）的人体生物利用度试验。
三名受试者于早晨7:00服用实施例1制备的缓释胶囊与哈乐胶囊（批号KO25NO1），其中二名受试者分别空腹服用实施例1制备的缓释胶囊与哈乐胶囊（批号KO25NO1），另一名受试者餐后服用实施例1制备的缓释胶囊，服药后1、2、3、4、6、8、10h各采血6mL于肝素试管中，分离血浆后测定其中坦洛新的浓度，结果如下表3：
表3《一种制剂及其制备方法》缓释胶囊与哈乐胶囊（批号KO25NO1）人体生物利用度比较
样品序号 | 血药浓度（纳克/毫升） | |||||
1小时 | 2小时 | 3小时 | 5小时 | 8小时 | 10小时 | |
哈乐胶囊（KO25NO1） | 0.96 | 1.81 | 4.62 | 5.29 | 6.32 | 4.49 |
实施例1（空腹） | 1.30 | 3.45 | 5.89 | 6.12 | 5.76 | 4.21 |
实施例1（餐后） | 1.24 | 3.61 | 5.45 | 5.98 | 4.99 | 4.23 |
从人体生物利用度看，《一种制剂及其制备方法》制备的缓释胶囊吸收明显快于常规的缓释胶囊，而且基本不受饮食影响。结论：该发明制备的缓释胶囊能更快速起效，而且服用更为方便，适合人群更加广泛。[3]
一种制剂及其制备方法荣誉表彰
2016年12月7日，《一种制剂及其制备方法》获得第十八届中国优秀奖。[2]
参考资料
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